北里海雄準教授在做測試實驗

自2013年美國《科學》雜志將癌癥免疫治療評為年度科學重大突破之首以來，這種療法已成為生物醫(yī)學領域最熱門、最振奮人心的顛覆性技術之一。之所以說它是一次革命性的突破，是因為相對傳統(tǒng)化療及靶向治療，其本質(zhì)區(qū)別是針對免疫細胞，而不是癌細胞。這類新型療法通過激活或改造人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的免疫力，使之成為攻擊癌細胞的武器。

國立大學法人長崎大學醫(yī)齒藥學綜合研究科的北里海雄準教授，是研究微生物學、免疫學、基因治療及抗病毒、抗癌藥物開發(fā)和藥理方面的專家，曾參與日本基因治療的國家工程項目，成功開發(fā)出日本首個基因治療用病毒載體。該載體技術已經(jīng)獲得世界主要國家的專利授權，正在日本實施臨床試驗研究。此外還從事腸道菌群及其產(chǎn)物對癌癥免疫反應和調(diào)控的分子機制方面的研究。日前，北里海雄接受了科技日報記者的采訪，全面介紹了癌癥免疫療法的進展情況。

破解癌細胞的免疫逃逸機制

北里介紹說，癌癥治療三大傳統(tǒng)的療法是手術、放療和化療，免疫療法是近年備受矚目的“第四種療法”。癌癥免疫療法是幾種免疫治療手段的統(tǒng)稱，每種療法有不同的治療原理及藥劑。目前最熱門的兩種療法包括，免疫檢查點抑制劑療法和嵌合抗原受體T細胞免疫療法(簡稱CAR-T療法)。

腫瘤是人體的正常細胞基因突變后，增殖失去控制增生而成。癌癥也稱“惡性腫瘤”，常伴有癌細胞的“轉(zhuǎn)移”。在人體免疫系統(tǒng)中，T淋巴細胞(簡稱T細胞)是保衛(wèi)健康的重要“衛(wèi)士”，具有識別“敵”“我”的能力，也是抗腫瘤的“主力軍”。當T細胞識別出基因突變的癌細胞后，就會對其發(fā)起攻擊。然而，癌細胞有一種非常重要的自我保護機制——免疫逃逸，即給自己戴上“面具”，躲過T細胞的識別及攻擊。

北里告訴科技日報記者，近年來，癌癥免疫療法取得了“飛躍式的進步”，主要取決于科學家破解了癌細胞的免疫逃逸機制。PD-L1蛋白就是癌細胞表面的重要“面具”之一。PD-1是T細胞表面存在的與PD-L1結(jié)合的盟友蛋白，PD-1蛋白對T細胞有“剎車”功能，當癌細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結(jié)合，會使癌細胞免受T細胞的攻擊。另外，CTLA-4也是T細胞表面的一種蛋白，是免疫系統(tǒng)用來抑制自我免疫反應的重要因子。

所謂免疫檢查點，就是通過這些蛋白的相互作用，來決定T細胞是攻擊還是無視或?qū)捜莸闹匾獧C制，免疫檢查點抑制劑是指針對PD-1、PD-L1及CTLA-4的單克隆抗體藥物，這些藥物是通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，或妨礙CTLA-4的免疫抑制活性，解除癌細胞的免疫逃逸，使T細胞可以更有效地攻擊、殺死癌細胞。

2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準了免疫檢查點抑制劑的單抗藥物對十多種癌癥的治療，這些免疫檢查點抑制劑可以跟其他傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合使用，大大提高了癌癥患者的生存期及治愈率，是目前炙手可熱的廣譜抗癌藥物。

給T細胞裝上識別癌細胞的“導航儀”

另外一種備受矚目的癌癥免疫療法是CAR-T療法。2017年FDA已經(jīng)批準了兩款CAR-T療法上市，用于治療復發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤。CAR-T療法是對患者的T淋巴細胞進行基因工程改造，給T細胞安裝一個能專門識別癌細胞的“導航儀”，使T細胞對癌細胞具有高度識別及攻擊能力。然后，把這些經(jīng)特殊改造的T細胞在體外安全擴增到一定數(shù)量后，回輸?shù)交颊哐豪铩＿@些改造過的人工T細胞就會將識別出的癌細胞“趕盡殺絕”，使癌癥得以緩解或治愈。

CAR-T療法也屬于基因細胞治療的范疇，目前這種療法的對象主要是B細胞系列的白血病。對那些用其他傳統(tǒng)治療已經(jīng)“無計可施”的白血病患者，CAR-T療法的緩解或治愈率超過50%，甚至高達90%。其卓越的成績?yōu)樽罱K治愈癌癥帶來了希望。

有望撐起癌癥治療“半邊天”

北里說，癌癥是個誘因復雜的系統(tǒng)性疾病，人體免疫系統(tǒng)也是個復雜的系統(tǒng)。盡管癌癥免疫療法已經(jīng)取得可喜的成績，但尚有許多需要完善之處。從目前各種癌癥療法的臨床結(jié)果比較看，比起其他的療法，以上介紹的兩種癌癥免疫療法應該屬于“成績”十分優(yōu)秀之列。

但北里也指出，目前這兩種療法都存在治療費用昂貴的問題。免疫檢查點療法需要做一系列基因檢查，符合條件者才可以期待有好的治療效果。CAR-T療法是個性化醫(yī)療，因為每個患者的遺傳背景不同，需要專人定制，除了B細胞白血病以外，目前此療法不適用于其他種類的癌癥。針對其他癌癥的CAR-T療法的研發(fā)正在路上，還有很多要攻克的難關。

隨著對癌癥的免疫反應及調(diào)控機制的深入了解，加上醫(yī)療技術的不斷進步，癌癥免疫療法有望撐起“半邊天”，成為治療癌癥的主要手段。不久的將來，癌癥或許不再是絕癥，而成為可治愈或可控的“慢性病”。