? 孫海翔團(tuán)隊(duì)在為方女士實(shí)施干細(xì)胞卵巢內(nèi)移植術(shù)。 (資料圖片)

有序的膠原纖維 神經(jīng) 神經(jīng)前體細(xì)胞

▲ 神經(jīng)再生膠原支架修復(fù)脊髓損傷的再生機(jī)理圖。

數(shù)根神經(jīng)再生膠原支架歸攏為束狀。

美國生物學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主吉爾伯特曾預(yù)言：“用不了50年，人類將能夠培育出人體所有器官。”隨著干細(xì)胞、組織工程等研究的不斷深入，“再生醫(yī)學(xué)”這門新型學(xué)科開始引領(lǐng)一場(chǎng)影響深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)革命

自2001年回國以來，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人戴建武研究員一直致力于再生醫(yī)學(xué)研究，取得了一系列具有重要意義的技術(shù)成果，使我國再生醫(yī)學(xué)技術(shù)達(dá)到世界先進(jìn)水平。

干細(xì)胞——

器官“重生”的秘密所在

干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，可修復(fù)早衰的卵巢

2018年1月12日上午九點(diǎn)半，隨著一聲啼哭，在南京鼓樓醫(yī)院，患有卵巢早衰多年的方女士在康復(fù)后成功誕下一名男嬰。這標(biāo)志著我國在卵巢再生臨床研究中取得了突破性進(jìn)展，也宣告再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在攻克生殖系統(tǒng)“不治之癥”方面取得了階段性勝利。

卵巢早衰(POF)是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)的卵巢功能衰竭，導(dǎo)致發(fā)生促卵泡激素水平升高和雌激素水平降低等癥狀。卵巢早衰的女性很難實(shí)現(xiàn)受孕，因?yàn)檫@類患者在月經(jīng)周期中沒有優(yōu)勢(shì)卵泡活動(dòng)，無法取得卵子。因此，卵巢早衰也被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為無法治愈的頑疾。

“我國約有4億育齡女性，其中，卵巢早衰發(fā)病率超過1%。而且，我國卵巢早衰患者由于卵巢功能評(píng)估意識(shí)較弱，疾病普遍發(fā)現(xiàn)晚，自然妊娠概率極小。”南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任孫海翔告訴經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)記者，通俗點(diǎn)說，卵巢早衰就像一株鮮花從根莖枯萎(卵巢早衰)，沒有好種子(卵子)，如何能結(jié)出甜美的果實(shí)(胎兒)?因此，解決這部分患者不孕的關(guān)鍵就在于如何挽救卵巢功能，獲得優(yōu)質(zhì)卵子配成胚胎。

為解決這一世界性難題，中科院遺傳發(fā)育所再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人戴建武與南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心合作，于2015年在國際上率先開展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。該臨床研究在通過醫(yī)院倫理審查、國家衛(wèi)計(jì)委備案后，成為我國實(shí)行干細(xì)胞臨床研究備案制度后，首批備案的8個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目之一。

科學(xué)家們之所以看上了干細(xì)胞，是因其屬于細(xì)胞中原始的、未(完全)分化的一類。干細(xì)胞既可以自我更新，也可以在適當(dāng)條件下分化為特定的功能細(xì)胞，也就是說具有再生的“本領(lǐng)”。

據(jù)戴建武介紹，干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如VEGF、HGF、IGF-I等，通過一定途徑參與調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡，以達(dá)到修復(fù)早衰卵巢的目的。

2015年12月，孫海翔臨床團(tuán)隊(duì)為方女士實(shí)施了干細(xì)胞卵巢內(nèi)移植術(shù)，該臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞由鼓樓醫(yī)院GMP級(jí)臨床干細(xì)胞室制備，并經(jīng)中國食品藥品檢定研究院第三方檢驗(yàn)。經(jīng)術(shù)后復(fù)查，孫海翔發(fā)現(xiàn)患者卵巢內(nèi)血流有明顯改善，但未曾懷孕。2016年，方女士又進(jìn)行了兩次移植。2017年5月，方女士經(jīng)檢查確認(rèn)大卵泡活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)自然受孕。如今，寶寶健康出生，懸在方女士一家人心上的石頭終于落地了。

在中國食品藥品檢定研究院細(xì)胞資源儲(chǔ)藏及研究中心主任袁寶珠看來，卵巢再生臨床研究的突破性進(jìn)展，為高齡婦女卵巢功能低下及卵巢抗衰老提供了新的技術(shù)手段，在嚴(yán)格監(jiān)管的基礎(chǔ)上，干細(xì)胞技術(shù)將帶來更多福祉。

生物材料——

給干細(xì)胞“安家”

智能型膠原支架猶如一個(gè)供干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的“溫床”

干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子具有修復(fù)功能，但因其體積僅為微米級(jí)，在豐富血流的作用下，很難作用于受損部位。因此，如何將注入到體內(nèi)的干細(xì)胞固定在需要它們的地方，成為一大難題。

最終，戴建武團(tuán)隊(duì)研制出一種可以注射的智能型膠原支架材料，以水凝膠形式存在，在與干細(xì)胞充分混合后注入患者卵巢內(nèi)，形成一個(gè)供干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的“溫床”，以保證其僅限于卵巢內(nèi)“活動(dòng)”，解決了這一難題。

同時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞附著在膠原支架材料上，通過支架幫助干細(xì)胞定植、分化，修復(fù)早衰的卵巢，使患者能夠重獲生育能力。并且，膠原支架在完成“任務(wù)”之后，通常持續(xù)數(shù)月左右就會(huì)自然降解，對(duì)人體無傷害。

據(jù)戴建武介紹，膠原蛋白屬于生物材料的一種，具備四大特性：生物功能性、生物相容性、可加工性及化學(xué)穩(wěn)定性。所謂生物功能性，指生物材料需具有器官組織所需的功能性，如人造關(guān)節(jié)需具有自體骨骼相應(yīng)的強(qiáng)度;生物相容性，指可以與自體組織和血液和平共處，無毒不致癌、不排斥;可加工性，指可以按照要求成型、可以消毒;化學(xué)穩(wěn)定性，指可以耐老化或被降解。

“生物材料作為支架，可以促進(jìn)干細(xì)胞的定植以及微環(huán)境的重建，為缺損的組織器官如脊髓、心肌等再生修復(fù)提供可能的治療策略。”戴建武說。

實(shí)際上，這種神奇的生物支架已經(jīng)多次應(yīng)用到臨床試驗(yàn)當(dāng)中，為解決人類的疑難雜癥立下了汗馬功勞。

2015年4月，一名28歲因高空墜落受傷的男性接受了神經(jīng)再生膠原支架治療脊髓損傷手術(shù)，取得成功。目前，這位急性胸段完全性脊髓損傷受試者經(jīng)過康復(fù)，運(yùn)動(dòng)能力已取得顯著改善，生活自理能力顯著提高。

戴建武向記者展示，這種白色的生物支架長(zhǎng)約10厘米，每根直徑不足1毫米。在使用時(shí)，醫(yī)生將數(shù)根絲狀支架歸攏成直徑2至4毫米的束狀，然后根據(jù)病人的脊髓空洞大小填入。神經(jīng)可以在膠原支架這個(gè)“管道”的支撐和引導(dǎo)下有序生長(zhǎng)，瘢痕中再生抑制因子的沉積也會(huì)被抑制。

“相當(dāng)于先搭個(gè)橋，然后把間充質(zhì)干細(xì)胞‘種’在這個(gè)膠原支架材料上，以便讓兩側(cè)的神經(jīng)長(zhǎng)過去。”戴建武打了個(gè)比方說。

器官——

或?qū)?shí)現(xiàn)體外“制造”

3D生物打印為科學(xué)家們帶來希望

“未來人類將培育出所有人體器官。”吉爾伯特所的預(yù)言能否成為現(xiàn)實(shí)?

戴建武認(rèn)為，這一切并不遙遠(yuǎn)。“幾千年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為不能再生，而再生醫(yī)學(xué)帶來了再生的希望，使我們有理由相信，人體所有的器官組織都可以再生。”戴建武說，再生醫(yī)學(xué)有利于引導(dǎo)組織再生，以修復(fù)因老化、生病、受損造成的不健康組織或器官。如今，再生醫(yī)學(xué)正在為其他組織器官，如心臟、肝臟等提供損傷修復(fù)方面的可行性治療策略。不久的將來，人們或許可以在體外完成器官“制造”，用以替代人體缺損的組織器官。

對(duì)此，國際上目前認(rèn)為可行的途徑有兩條：通過生物反應(yīng)器進(jìn)行器官組織的體外培養(yǎng)，以及通過3D生物打印來制造功能器官及組織。

2008年6月，一名30歲的西班牙患者在相關(guān)醫(yī)療管理部門許可下，接受了世界首例自體干細(xì)胞培育的人工氣管移植手術(shù)，短期內(nèi)恢復(fù)狀況良好。目前，這項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中，雖然存在很多質(zhì)疑，但很多科學(xué)家認(rèn)可和采用了這一思路——利用干細(xì)胞及支架材料在生物反應(yīng)器中進(jìn)行器官組織構(gòu)建。然而，要讓體外制造的組織器官具有功能，需要解決使干細(xì)胞在支架上定植并定向分化為適合的功能細(xì)胞等一系列非常棘手的問題。

隨著3D打印技術(shù)不斷發(fā)展普及，科學(xué)家開拓出了另一條更有希望進(jìn)行體外器官構(gòu)建的途徑——3D生物打印。

3D生物打印的基本思路是：將器官進(jìn)行全細(xì)胞分析后建模，通過將合適的生物功能性材料與細(xì)胞混合，進(jìn)行3D逐層打印，使細(xì)胞精確定位，最終打印出具有功能的組織器官，再進(jìn)行移植。目前，這項(xiàng)研究剛剛起步，如何找到既可以快速固化成型，又能符合組織器官相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度，還能與細(xì)胞良好相容的生物材料等，都是科學(xué)家亟待解決的問題。

戴建武說，隨著多學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域的突破與生物技術(shù)不斷交叉融合，以干細(xì)胞和生物材料為主的再生醫(yī)學(xué)將成為未來人類生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)診療新的突破口。再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研、轉(zhuǎn)化與應(yīng)用將越來越向縱深方向發(fā)展，為目前尚無有效治療手段的組織器官缺損提供可能的治療策略，不斷造福患者。