“正如分子生物學(xué)家Inder Verma所說(shuō)的那樣，當(dāng)涉及到藥物輸送時(shí)，問(wèn)題在于輸送、輸送和輸送，”化學(xué)系教授及該研究的論文作者Yamuna Krishnan說(shuō)道，“這些DNA納米裝置現(xiàn)在使藥物輸送具有超強(qiáng)的特異性，這使得我們能夠想到治療癌癥的方法，而不殺死治療藥物所輸送的細(xì)胞。”

這些納米設(shè)備的重點(diǎn)是一種被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的特殊類型的細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，通常應(yīng)該能夠識(shí)別并清除細(xì)胞中的微生物、細(xì)胞碎片和其他外來(lái)物質(zhì)；但如果它們出了問(wèn)題，它們可能成為癌癥腫瘤的關(guān)鍵部分。在三陰性乳腺癌中，TAMs可以占到腫瘤質(zhì)量的50%。

然而，“盡管TAMs在實(shí)體瘤中的豐度很高，但它們對(duì)腫瘤發(fā)展的影響和針對(duì)它們的治療策略的機(jī)制卻不完全了解，”研究論文共同作者、Ben May癌癥研究系副教授Lev Becker指出。

這些TAMs的重要性可以追溯到免疫系統(tǒng)如何識(shí)別癌細(xì)胞。有一種叫做CD8+T細(xì)胞的免疫細(xì)胞亞群在識(shí)別和殺死癌細(xì)胞方面至關(guān)重要。這些CD8+T細(xì)胞可以通過(guò)跟癌性巨噬細(xì)胞表面被稱為“抗原”的分子結(jié)構(gòu)結(jié)合而被激活以應(yīng)對(duì)威脅。然而當(dāng)TAMs不呈現(xiàn)抗原時(shí)，這一策略就會(huì)出錯(cuò)，因此沒(méi)有任何東西可供T細(xì)胞識(shí)別。

Becker的研究小組發(fā)現(xiàn)，TAMs攜帶著一種叫做半胱氨酸蛋白酶的高水平的酶。他們知道這些特殊的酶生活在溶酶體中，溶酶體作為細(xì)胞的“胃”發(fā)揮作用，因此Becker的見(jiàn)解是，它們可能“過(guò)度消化”了腫瘤抗原--從而將癌細(xì)胞從巡邏的CD8+T細(xì)胞中隱藏起來(lái)。

為了測(cè)試這個(gè)想法，Becker的小組需要證明問(wèn)題確實(shí)在于溶酶體在吞噬抗原。因此他們使用了巨噬細(xì)胞缺乏一種調(diào)節(jié)溶酶體水平和活性的蛋白質(zhì)的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的TAMs中的溶酶體確實(shí)沒(méi)有那么多地破壞抗原。這最終使CD8+T細(xì)胞能夠“看到”并攻擊腫瘤。

接下來(lái)，他們需要找出一種方法來(lái)針對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行治療。

與此同時(shí)，作為DNA納米技術(shù)專家的Krishnan最近開(kāi)發(fā)了將由DNA制成的微小納米裝置直接發(fā)送到模型生物中特定免疫細(xì)胞的溶酶體的專業(yè)知識(shí)。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室合作來(lái)克服這一挑戰(zhàn)。

Kasturi Chakraborty是Krishnan實(shí)驗(yàn)室的前研究生，現(xiàn)在是Becker實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者，他開(kāi)發(fā)了一種微小的DNA納米裝置--可以傳遞一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑。當(dāng)Becker實(shí)驗(yàn)室的研究生Chang Cui將其注射到一只患有腫瘤的小鼠體內(nèi)時(shí)，這種納米裝置優(yōu)先針對(duì)TAMs內(nèi)的溶酶體，并且在那里，它阻止了酶對(duì)抗原的破壞--使它們?cè)俅伪谎策壍拿庖呒?xì)胞“看見(jiàn)”。

將這種DNA納米裝置跟前線化療相結(jié)合在小鼠試驗(yàn)中導(dǎo)致了三陰性乳腺癌模型的持續(xù)腫瘤消退。這一結(jié)果令人興奮，因?yàn)檫@種類型的癌癥特別難以治療。

與此同時(shí)，這也是一種跟研究人員認(rèn)為的治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)方式根本不同的方法。Krishnan說(shuō)道：“當(dāng)我們瞄準(zhǔn)一種藥物時(shí)，成功通常意味著你已經(jīng)殺死了你想要瞄準(zhǔn)的細(xì)胞。然而，在我們的方法中，我們的意圖不是殺死目標(biāo)細(xì)胞，而是對(duì)它們進(jìn)行重新編程并改變它們的特性。一旦納米設(shè)備觸發(fā)了TAM中的開(kāi)關(guān)，自然免疫力就會(huì)照顧到其余的部分。”

研究人員希望這種利用DNA納米裝置的新細(xì)胞器特異性遞送是下一代的藥物靶向。

科學(xué)家們稱，它甚至可以超越癌癥，因?yàn)閷?duì)巨噬細(xì)胞的特異性遞送可以影響到免疫力出現(xiàn)問(wèn)題的廣泛疾病。

Chakraborty表示：“你不會(huì)只在化學(xué)實(shí)驗(yàn)室或免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室看到這項(xiàng)工作。在芝加哥大學(xué)，化學(xué)家和生物學(xué)家在同一棟樓里，所以有一個(gè)輕松的互動(dòng)流程，環(huán)境真的鼓勵(lì)跨學(xué)科科學(xué)。”