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B細胞的“生命周期”概略示意圖 施一公團隊供圖

B細胞也叫B淋巴細胞, 是適應性免疫系統的重要組成部分。它在抗原刺激下可分化為漿細胞和記憶B細胞：漿細胞可合成和分泌抗體，是人體的免疫屏障之一；記憶B細胞則可以“記錄”下感染信息，并在體內長期存在，以備不時之需。

B細胞需要抗原與B細胞受體（BCR）的結合，才能進行增殖和分化，產生漿細胞和記憶細胞。這就好比，如果B細胞要組織一場免疫戰斗，入侵的抗原是敵人，B細胞受體（BCR）則是探知敵人虛實的先鋒。

早在1990年，德國馬普所的Michael Reth實驗室就鑒定發表了BCR的組分，在之后的三十多年中，人們對BCR胞外區如何識別各種抗原并激活B細胞信號通路進行了深入的研究。BCR由膜結合的免疫球蛋白（mIg）和Igα/Igβ異二聚體組成。其中mIg負責與抗原結合，Igα/Igβ參與信號傳遞。抗原結合以后，BCR在細胞膜表面寡聚化，Igα和Igβ被Lyn激酶磷酸化，之后激活下游信號通路。 BCR被認為是治療B細胞惡性腫瘤的重要治療靶點。例如，Polatuzumab vedotin是一種抗體偶聯藥物，該藥物可以結合BCR中的Igβ組分，釋放偶聯的毒素分子，對B淋巴瘤細胞進行精準殺傷。盡管BCR十分重要，但科學家一直未能看清其結構。一旦獲知BCR的結構信息，對于理解B細胞活化以及針對該復合物進行抗體藥物的開發，將具有很高的潛在價值。

BCR根據mIg類型的不同，可以分為五種類型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。此次施一公團隊的研究對象，正是其中的IgM型。實驗過程中，他們首先將IgM-BCR的四個組分的cDNA進行密碼子優化并克隆到表達載體上，接著通過共表達內質網潴留蛋白pERp1促進IgM二硫鍵的形成，幫助其正確折疊。之后，在蛋白純化時加入抗體偶聯藥物Polatuzumab的Fab片段，最后通過冷凍電鏡解析了第一個人源IgM同種型B細胞受體復合物3.3 埃(1埃等于0.1納米)的高分辨率結構。

該IgM-BCR復合物結構包含一個mIgM和一個Igα/Igβ，它們以 1:1 的化學計量比非共價結合。在Igβ的上方，觀察到了Polatuzumab的Fab片段的電子密度，證實了Polatuzumab結合在Igβ氨基末端的柔性區域。

在IgM-BCR的胞外區域，重鏈的胞外域與 Igα/Igβ的胞外域緊密堆疊。在近膜區域，兩條重鏈中的一條通過連接肽（linker）穿過由 Igα/Igβ包圍的中空結構。在跨膜區域，mIgM和Igα/Igβ的跨膜螺旋（TM）形成一個四螺旋束，通過跨膜螺旋之間的氫鍵來穩定構象。

這樣的結構特征暗示了mIgM和Igα/Igβ在細胞內通過共折疊的方式形成復合物。施一公團隊通過體外pull-down和體內免疫共沉淀（co-IP）實驗， 驗證了IgM-BCR的組分通過共折疊的方式在細胞內形成復合物的猜想，同時揭示了TM和linker在復合物組裝中的重要作用。 除此之外，該結構揭示了胞外域上的 14 個糖基化位點，并發現三個潛在的表面抗體結合位點，可能有助于用于疾病干預的治療性抗體或微型蛋白質的理性設計。和已經批準的抗體偶聯藥物Polatuzumab vedotin一樣，這些特異性結合IgM-BCR的抗體或微型蛋白質，具有治療B細胞淋巴瘤的潛力。

《科學》的審稿人對該項研究給予了高度評價：“這是B細胞生物學的一大突破，也是一項非常了不起的成就。”

相關論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3923