熒光顯微圖像 - 綠色的內質網網絡，包裹著紅色的受損溶酶體（來自：Jay Xiaojun Tan）

研究一作、來自匹茲堡大學醫學院細胞生物學系的譚小軍（音譯）表示：

溶酶體損傷是衰老和許多疾病的標志，尤其是阿爾茨海默病等神經退行性疾病。

(資料圖)

我們的新研究已確定一系列步驟，并且認為它是溶酶體修復的普遍機制。

此外為了向匹茲堡大學致敬，我們最終決定將其命名為‘PITT’途徑。

研究配圖 1 - 識別 PI4K2A 介導的 PtdIns4P 信號在快速溶酶體修復中的作用

溶酶體功能的關鍵，在于一種膜 —— 其重要目的是容納它們用來吞噬分子廢物的強大消化酶。

通過將這些酶隔離開，細胞膜可讓細胞的其余部分保持健康和完整。

該膜可以迅速滲漏，但健康細胞能夠迅速堵塞縫隙、并使溶酶體恢復全部功能。

而在這項新研究中，該校團隊試圖通過觀察實驗室培養細胞中受損的溶酶體，來了解支持這一修復過程的過程。

研究配圖 2 - PtdIns4P 驅動 ORP 栓系的 ER-溶酶體接觸，以實現快速膜修復。

科學家們看到有蛋白質會落在受傷的細胞器上，且其中一個尤其引人注目 —— 它就是能夠迅速到達、并產生大量被稱作 PtdIns4P 信號分子的 PI4K2A 酶。

Tan 表示 —— PtdIns4P 就像一面紅旗，它會告知這里存在問題，然后警報系統就會招募另一組被稱作 ORP 的蛋白質。

ORP 能夠像系繩一樣工作，其一端連接到溶酶體 PtdIns4P、另一端則連接到稱為內質網的細胞結構。

這種結構在蛋白質和脂質的合成中發揮了作用，后續研究發現它會產生膽固醇（cholesterol）、以及一種被稱作磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的脂質。

研究配圖 3 - 通過 ER 到溶酶體的磷脂酰絲氨酸，轉移介導快速溶酶體修復。

由于能夠修補膜上的孔洞，上述產物也被認為是整個溶酶體修復過程的關鍵。此外研究人員發現，磷脂酰絲氨酸可以激活另一種稱作 ATG2 的蛋白質。

該蛋白質有助于在修復過程的最后一步，將脂質轉運至溶酶體。

后續實驗中，研究人員嘗試剔除編碼 PI4K2A 酶的基因，結果發現與阿爾茨海默病相關的 tau 原纖維會自由生長。

科學家們認為，在年輕和健康人群中，溶酶體可通過這一途徑加以快速修復，但衰老和疾病會損害其功能 —— 導致滲漏的溶酶體積累、進而加速衰老和某些疾病的發作。

研究配圖 4 - 激活脂質轉運，介導直接、快速的溶酶體修復。

下一步，科學家們打算探索如何利用 PITT 途徑，來保護實驗小鼠免受阿爾茲海默病的影響。研究資深作者 Toren Finkel 解釋稱：

這套機制的美妙之處，在于已知的 PITT 通路的所有成分都存在，但不清楚它們誰在這個序列中相互作用、或發揮溶酶體的修復功能。

相信這些發現，可對正常衰老和年齡相關的疾病產生深遠的影響。

有關這項研究的詳情，已經發表在 2022 年 9 月 7 日出版的《自然》（Nature）雜志上。

原標題為《磷酸肌醇信號通路介導快速溶酶體修復》（A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair）。