孟德爾 （圖片來(lái)源：wikipedia）

他發(fā)現(xiàn)了生物學(xué)的什么秘密？孟德爾的發(fā)現(xiàn)，對(duì)后世科學(xué)發(fā)展又帶來(lái)了什么靈感呢？關(guān)于基因的探索，如今人們研究到了哪一步？

一、孟德爾和豌豆實(shí)驗(yàn)

(資料圖片僅供參考)

從1856年到1863年間，孟德爾親自種植并測(cè)試了大約5000株豌豆植物（22個(gè)品種），他通過(guò)人工培植這些豌豆，對(duì)不同代的豌豆的高莖或矮莖、圓粒或皺粒、灰色種皮或白色種皮等等性狀和數(shù)目進(jìn)行細(xì)致入微的觀察、計(jì)數(shù)和分析，并發(fā)現(xiàn)豌豆的某些特征可以穩(wěn)定且有規(guī)律地遺傳給下一代。

在一次又一次的實(shí)驗(yàn)中，孟德爾發(fā)現(xiàn)了生物遺傳的基本規(guī)律，并得到了相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系式。他的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)今被稱為“孟德爾第一定律”（即孟德爾遺傳分離規(guī)律）和“孟德爾第二定律”（即基因自由組合規(guī)律），是揭示生物遺傳奧秘的基本規(guī)律。1865年，孟德爾將多年的觀測(cè)記錄進(jìn)行總結(jié)后，寫下了一篇名為《植物雜交實(shí)驗(yàn)》的論文。

孟德爾在研究豌豆時(shí)使用的豌豆的特性，包括種子、花、豆莢、莖等多方面的特征，這個(gè)實(shí)驗(yàn)也是我們初高中生物學(xué)教科書中學(xué)到基因相關(guān)知識(shí)的起點(diǎn)（圖片來(lái)源：wikipedia）

但是，由于當(dāng)時(shí)的科學(xué)界缺乏理解孟德爾定律的思想基礎(chǔ)，這篇論文并沒有被人們重視。直到1900年，來(lái)自荷蘭的德弗里斯、德國(guó)的科倫斯和奧地利的切爾馬克同時(shí)獨(dú)立地“重新發(fā)現(xiàn)”孟德爾遺傳定律，科學(xué)史上把這一重大的科學(xué)事件，稱為孟德爾定律的重新發(fā)現(xiàn)。從此，遺傳學(xué)進(jìn)入了孟德爾時(shí)代。

二、破譯基因，解答生命秘密

1909年，丹麥生物學(xué)家約翰遜對(duì)孟德爾論文中使用的“遺傳因子”一詞進(jìn)行了修改，即基因，并且提出了表型（phenotype）和基因型（genetype）的概念。

1952年，經(jīng)過(guò)美國(guó)噬菌體小組的侵染實(shí)驗(yàn)，確定了DNA為生物體遺傳物質(zhì)。從此，DNA與基因就緊緊地綁定在了一起。1958年，弗朗西斯·克里克首次提出了“中心法則”，解釋了生命遺傳信息的流動(dòng)方向或傳遞規(guī)律，因此人們?cè)桨l(fā)地認(rèn)識(shí)到基因的重要性。

1990年，人類基因組計(jì)劃開始實(shí)施，宗旨在于測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的——解碼生命，從而了解生命的起源、生長(zhǎng)發(fā)育的規(guī)律，認(rèn)識(shí)種屬之間和個(gè)體之間存在差異的原因，疾病產(chǎn)生的機(jī)制以及長(zhǎng)壽與衰老等生命現(xiàn)象，為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)。

噬菌體的結(jié)構(gòu)以及感染細(xì)胞的過(guò)程，其會(huì)首先向細(xì)胞內(nèi)注入DNA，然后這一DNA會(huì)在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 （圖片來(lái)源：wikipedia）

看到這里，小伙伴們可能要問(wèn)了，一旦人類基因組計(jì)劃完成，那我們能否利用近年來(lái)十分熱門的基因編輯技術(shù)人為改造基因呢？比如，讓控制單眼皮的基因變成雙眼皮基因，那么喜歡雙眼皮的人們不就再也不需要雙眼皮貼或者大費(fèi)周章做整容手術(shù)了嗎？這樣真的行得通嗎？

三、基因編輯是怎么回事？

基因編輯，顧名思義，就是對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行編輯改造的技術(shù)，能對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾一種基因工程技術(shù)。從理論上來(lái)講，我們是可以將控制單眼皮的基因“改造”成控制雙眼皮的基因。

目前國(guó)際上最熱門的基因編輯技術(shù)就是CRISPR/Cas9，這種技術(shù)能夠通過(guò)“剪切和粘貼”脫氧核糖核酸（DNA）序列來(lái)編輯基因組，不管是對(duì)動(dòng)植物還是對(duì)細(xì)菌的基因都能進(jìn)行編輯，應(yīng)用范圍非常廣泛，不僅可以研究動(dòng)植物各個(gè)基因的功能，還能用于人類的基因治療領(lǐng)域中。

形象來(lái)講，Cas9就好像剪刀/扳手，能在指定位置擰斷DNA，進(jìn)行基因編輯 （圖片來(lái)源：wikipedia）

CRISPR/Cas9系統(tǒng)最早是在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的。科學(xué)家在研究該細(xì)菌的基因時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了一段重復(fù)的回文序列，即該序列兩端的某些堿基對(duì)重復(fù)出現(xiàn)。這類密碼后來(lái)又在眾多細(xì)菌的基因組被發(fā)現(xiàn)。有科學(xué)家意識(shí)到這肯定不是一個(gè)巧合，經(jīng)過(guò)縝密研究發(fā)現(xiàn)這一類密碼應(yīng)該是細(xì)菌抵御外來(lái)DNA入侵的工具手段。

后續(xù)系列研究表明，CRISPR/Cas9 系統(tǒng)可以將入侵噬菌體和質(zhì)粒DNA的片段整合到 CRISPR 中，并利用相應(yīng)的 CRISPR RNAs（crRNAs）來(lái)指導(dǎo)同源序列的降解，從而提供免疫性。

看到這里，相信大家已經(jīng)想到了，只要將這類密碼子進(jìn)行定向改造，讓它去降解特定的DNA片段，就能實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)DNA的編輯了。

很快，來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和瑞典于默奧大學(xué)的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶就通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一想法。接下來(lái)就有人利用CRISPR/Cas系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)斑馬魚、真菌及細(xì)菌的基因編輯，張鋒實(shí)驗(yàn)室將其成功地運(yùn)用到了哺乳動(dòng)物細(xì)胞上。

利用 CRISPR/Cas9 技術(shù)生產(chǎn)基因修飾豬（圖片來(lái)源：生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志）

現(xiàn)如今，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的革命之一，已經(jīng)成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)果蠅、線蟲、大鼠、豬、羊、以及水稻、小麥、高粱等多種生物的基因組精確修飾。甚至在一些疾病的基因治療的應(yīng)用領(lǐng)域都展現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景，例如血液病、腫瘤和其他遺傳疾病。

隨著人們對(duì)CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的了解，也逐漸發(fā)現(xiàn)了它的不足，即嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)。因?yàn)镃RISPR/Cas9系統(tǒng)在細(xì)菌體內(nèi)只需要做到不誤傷自身DNA即可，然而當(dāng)它用于基因編輯時(shí)，就可能因?yàn)榘悬c(diǎn)識(shí)別不準(zhǔn)確、切割不準(zhǔn)確或者對(duì)無(wú)法對(duì)切割位點(diǎn)進(jìn)行精確編輯而無(wú)法完成對(duì)目標(biāo)基因的編輯。因此人們也正在不斷地開發(fā)新的技術(shù)，相信未來(lái)，基因編輯也將會(huì)更加成熟。

回到單眼皮基因的問(wèn)題上，我們是否可以通過(guò)基因編輯技術(shù)來(lái)使我們變得更加漂亮呢？從理論上來(lái)講是可以的，不過(guò)要在你還是個(gè)受精卵的時(shí)候進(jìn)行編輯，這樣才能保證你長(zhǎng)大之后是雙眼皮。

其實(shí)，小伙伴們大可不必糾結(jié)，正因?yàn)榛虻亩鄻有缘拇嬖冢旁炀土巳伺c人的不同，每個(gè)人的美麗也是獨(dú)一無(wú)二的。相較于依靠基因編輯改變?nèi)菝玻苍S我們更應(yīng)該學(xué)會(huì)的，是從心底里欣賞自己，接納自己獨(dú)特的美麗。

出品：科普中國(guó)

作者：蘆曉葦（中國(guó)科學(xué)院微生物研究所）

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